Представьте, что вы получили в наследство проект, который писали 4 миллиарда лет. Документации нет, автор (Эволюция) — типичный адепт «быстрого прототипирования», который фигачил костыль на костыль, лишь бы оно не развалилось в продакшене прямо сейчас. В итоге мы имеем систему, где в каждой клетке подгружен весь исходный код огромного организма, 90% которого просто закрыто «заглушками».
Сегодня мы поговорим о том, почему наш геном — это архитектурный кошмар, и как мы будем его рефакторить в ближайшем будущем.
Эволюция как плохой программист
Основной тезис эволюции: «Работает — не трогай». Если какой-то баг не убивает систему до момента репликации, он становится фичей. В итоге наш организм — это нагромождение механизмов, где один глюк приводит в движение другой глюк.
Одинаковость генома во всех клетках — серьёзный косяк. В клетке вашей печени зачем-то лежат инструкции по сборке сперматозоидов, рецепты нейромедиаторов и чертежи нейронных сетей. Эволюция просто копирует «всё для всех» и надеется на сложные системы блокировки.
Чтобы не экспрессировались все гены одновременно, организму приходится использовать метилирование, а также сотни селективных заглушек и регуляторов. Каждая ткань имеет свои задачи, поэтому в ней обязаны экспрессироваться преимущественно белки, ответственные за выполнение этих задач. Главный управляющий вентиль для г��нов, который решает работать гену или нет — процесс метилирования ДНК.
Метилирование ДНК (присоединение метильных групп) в области промотора (специальная область перед закодированным геном в ДНК) мешает связыванию факторов транскрипции и РНК-полимеразы, что приводит к подавлению экспрессии гена. Ген не экспрессирует свои белки, а значит не работает.
Есть такое понятие, как эпигенетический ландшафт — чем более специализируется клетка, тем больше у неё отключается ненужных генов.
Кроме метилирования ДНК, есть ещё и нуклеотропные белки, которые занимаются только тем, что пытаются удержать ненужные участки кода в узде, число их разновидностей огромно. Они составляют значимую часть нашего генома. И каждый из этих регуляторов, в свою очередь, нуждается в регуляции своего синтеза, сложность системы растёт экспоненциально... Но «эволюционный программист» балансирует на грани обрушения пирамиды, не меняя принципа. Наше тело тратит ресурсы не на работу, а на бесконечный менеджмент «мусора».
Почему «закомментированный» код убивает
Проблема метилирования (основного способа глушения генов) в том, что это не удаление кода, а просто его временное сокрытие. Но с возрастом или под воздействием внешних факторов происходит деметилирование. Метильные группы могут «слететь» с отключенных генов.
Представьте, что в клетке печени внезапно «раскомментировался» код, отвечающий за мейоз (деление половых клеток). Клетка сходит с ума, начинает вести себя неадекватно и строить внутри себя структуры, которым там не место. Привет, рак.
Тезис прост: если в специализированной клетке физически не будет лишней ДНК, вероятность рака резко снизится. Нельзя запустить «сломанную» функцию, которой нет.
Природа уже пробовала рефакторинг
Мы не первые, кто до этого додумался. В природе полно примеров программируемой элиминации ДНК (PDE):
Эритроциты: Наши красные кровяные тельца в процессе созревания вообще выкидывают ядро. Радикально, но эффективно.
Аскариды (Ascaris): В начале развития они просто выбрасывают из клеток тела куски ДНК, которые нужны только для размножения.
Миноги: У них из соматических клеток удаляются тысячи генов. Они буквально говорят: «Нам это в мышцах не нужно, удаляем».
Иммунная система: Наши B- и T-лимфоциты постоянно занимаются контролируемым вырезанием и перестройкой участков ДНК (-рекомбинация), чтобы создавать разнообразие антител.
Это и есть Lineage-specific genome reduction — специализация генома под конкретную задачу.
Для дополнительного изучения можно посмотреть эти научные статьи:
Programmed DNA Elimination in Multicellular Organisms
План рефакторинга: пересобираем хромосомы де-ново
Копировать ДНК избирательно — технический ад. Сложный комплекс, который копирует ДНК называется ДНК-полимеразой. Представляется, что изменить её так, что она будет избирательно пропускать куски генома при копировании, чрезвычайно сложно (хотя кто знает?). Поэтому наш путь — полная пересборка. Вместо хаотичного разброса генов по 23 парам, мы должны сгруппировать их по назначению.
Идея в том, чтобы создать специализированные «тканевые хромосомы». Нужно печени работать? Мы активируем «печеночный блок», а остальные хромосомы (например, «блок полового созревания» или «блок роста мозга») организм может просто отключить целиком.
Как отключить целую хромосому?
У природы есть готовый механизм — X-инактивация.
X-инактивация работает через «утилиту» для выключения целых хромосом — РНК XIST. Она окутывает хромосому, превращая её в плотный комок, недоступный для чтения.
У женщин одна из Х-хромосом превращается в плотный комок (тельце Бара) и полностью выключается из экспрессии.
Мы можем использовать этот же механизм «архивации» для целых блоков ненужных генов.
Причём, что интересно, в разных клетках женщины отключены разные X-хромосомы. В одних — X-хромосома от отца, в других — от матери. Поэтому даже если в одной клетке активная хромосома имеет дефектные онкопротекторные гены, то вторая её не подстрахует. Далее эту задействован��ую на 15 % (об этом ниже) от активности парной — череда митозов тянет за собой целиком... Каждый раз удваивая и переупаковывая.
Неактивная хромосома никогда не активируется, даже если активная оказалась «плохой». Мозаицизм этого дела случаен, задан на ранних этапах эмбриогенеза...
На ранней стадии эмбриогенеза каждая клетка случайно решает, какую из двух X-хромосом выключить. И этот выбор потом закреплён во всей цепочке митозов от этой клетки. Так же образуется пятнистый узор расцветок шерсти у кошек. Каждое чёрное пятно когда-то было одной клеткой зародыша, где произошёл выбор «чёрной хромосомы», и все потомки этой клетки выросли в чёрное пятно, а где не произошло — потомки дали рыжий цвет.
По Х-хромосоме (включена материнская или родительская) такая мозаика во всех органах и тканях.
Тельца Бара — такой же дикий костыль. Ничего не выкидывается, ДНК, которая должна считываться, «заматывается в скотч», а потом при дальнейших делениях клетки дублируется и передаётся потомкам. Это некрасиво, неэффективно, но как-то работает. Далее, когда мы будем рассматривать способы отключения хромосом, то будем пытаться найти ИКР (идеальное конечное решение), а не рыть в сторону костылей и компромиссов.
План «Геном 2.0»: конкретные идеи для наведения порядка
Копировать ДНК избирательно в процессе деления — задача сложная. Поэтому мы предлагаем пересобрать хромосомы заново, сгруппировав гены по функциональным модулям (тканеспецифичным блокам).
В просмотренной нами литературе указывается, что механизмы элиминации — удаления части ДНК — у многих организмов не изучены достаточно подробно.
Мы же предлагаем — механизм на основе CRISPR-системы. Известно, что эти системы могут активно, селективно разрушать вирусные ДНК и РНК. Так эти системы могут селективно разрушать и собственные хромосомы. Разберём два изученных механизма такого разрушения.
CRISPR-индуцированная терминальная делеция до теломеры
После разреза ДНК системой CRISPR-Cas9 возникает двухцепочечный разрыв. Если правый фрагмент не имеет центромеры и не восстанавливается, клеточные экзонуклеазы начинают процессивно деградировать свободный конец ДНК. Деградация продолжается в направлении теломеры, пока не достигает теломерных повторов, которые защищены специализированными белками. После этого фермент теломераза может достроить новую теломеру, стабилизируя укороченную хромосому. В результате удаляется весь участок между точкой разреза и теломерой, и формируется стабильная, но укороченная хромосома.
Это наблюдали, например, в дрожжах Saccharomyces cerevisiae в работе «Targeted Deletion of an Entire Chromosome Using CRISPR/Cas9.» Adikusuma et al., 2017.
Процессивное разрушение ДНК системой Cas3 до конца хромосомы
В системах типа I CRISPR используется белок Cas3, который после распознавания целевого участка не только делает разрез, но и начинает перемещаться вдоль ДНК, одновременно расплетая и разрушая её. Этот процесс является процессивным, то есть Cas3 непрерывно движется в одном направлении и деградирует ДНК на десятки или сотни килобаз, иногда вплоть до самого конца хромосомы. В отличие от Cas9, разрушение здесь активно осуществляется самим ферментом, а не только клеточными системами репарации. В результате может быть удалён весь хромосомный участок от точки связывания до теломерного конца или до случайной точки остановки.
Работа на тему: «CRISPR-Cas3 induces broad and unidirectional genome editing in human cells», Hiroyuki Morisaka 2019.
Кратко об отличиях методов:
Cas9 → клетка пассивно «съедает» ДНК до теломеры и затем стабилизирует конец
Cas3 → фермент активно «разрушает» ДНК, двигаясь до конца хромосомы
Итак, теперь осталось создать каскад выхода таких чистильщиков. В этом можно полагаться на ставший в этом случае более компактным механизм регуляции экспрессии. У нас есть полный геном ранней эмбриональной клетки, половые клетки происходят из эктодермы. Поэтому на первом этапе этот зародышевый листок остаётся интактным, но в клетках эндодермы при первой же специализации специфические белки, характерные для этих тканей, активируют синтез комплекса CrisprCas-системы, настроенной на хромосому, в которой собраны все гены, отвечающие за мейоз и образование половых клеток. И эта хромосома крошится одним из двух вышеописанных способов. Такой процесс повторяется по мере специализации тканей, отсекается всё лишнее... Так что в специализированных клетках остаётся в среднем не более половины, а при дальнейшей доработке системы — не более десяти процентов генома. Одна-две — небольшие «универсальные хромосомы» и одна-две специализированные для данного вида клеток. Или большее число хромосом, но с сильно укороченными плечами.
Идеальное решение
Можно не крошить хромосому, а просто не дать ей удвоится в митозе и вуа-ля! половина потомков уже без этой одинокой хромосомы. Следующее деление и так далее. Все дочерние клетки уже потеряли хромосому! Не нужно ничего крошить и удалять.
Размышляем о числе хромосом
Непарные хромосомы добавляют мысль о возможности замены унылой однообразной диплоидности избирательной полигаплоидностью. Мы привыкли воспринимать «лишнюю хромосому» как признак болезни или сомнительную штуку... Но если наш CRISPR-шредер научился строго избирательно крошить лишние хромосомы, то логично заставить нужную для работы хромосому в специализированной клетке пару раз дополнительно удвоиться для запаса надёжности функции и той же защиты от рака.
Патчи для долголетия: X, Y и p53
Рефакторинг поможет решить и гендерную несправедливость в продолжительности жизни. Одна из теорий гласит, что мужчины живут меньше, потому что у них всего одна Х-хромосома. А Х-хромосома — это не про секс, это про огромный набор генов защиты и восстановления. У Y-хромосомы в этом плане «голый функционал» (она кодирует мужские специфичные органы).
Загадка X-хромосомы: двойная защита или избыточность?
Здесь часто возникает вопрос: если мы хотим убрать лишнее, то как быть с женщинами, у которых две Х-хромосомы? Ведь одна из них и так инактивируется (превращается в неактивное тельце Барра). Не противоречит ли это идее дополнительной защиты от рака?
Напротив, это подтверждает её. Выяснилось, что около 15–25% генов на «выключенной» Х-хромосоме продолжают работать. ��то так называемые «беглецы из-под инактивации». Среди них много критически важных онкопротекторов (гипотеза EXITS).
У мужчин всего одна X-хромосома, и если в её защитном гене произойдет мутация — подстраховать её нечем. У женщин же есть «горячий бэкап». Наша задача при рефакторинге — перенести этот принцип на все ткани: оставить две копии защитных генов и ноль копий мусора.
Если мы пересоберём геном, мы сможем перенести критические онкопротекторные гены в безопасные зоны или продублировать их.
Добавим человеку пару лишних копий гена p53.
У слонов их десятки, поэтому они почти не болеют раком, несмотря на огромную массу тела. А огромная масса — значит, клеток в десятки раз больше. При такой же вероятности рака на 1 клетку как у человека слон не успел бы вырасти и умер. Это наш главный «антивирус», и текущая «версия» у человека явно нуждается в апгрейде.
Практические горизонты: от органов на заказ до сельского хозяйства
Конечно, начинать рефакторинг с человека никто не будет. Первые полигоны — это растения и домашние животные.
Особое значение эта технология имеет для ксенотрансплантации. Создавая свиней — доноров органов, мы должны быть на 100% уверены, что в их клетках не проснутся спящие эндогенные вирусы или ненужные гены, способные вызвать отторжение или рак у человека. Модульный, «вычищенный» геном — единственный способ сделать такие органы безопасными.
Проблемы архитектуры: 3D и топология
Конечно, всё не так просто. Геном — это не текстовый файл. Это сложная 3D-структура.
Форма имеет значение: То, как хромосома свернута в ядре, влияет на то, какие гены будут «соседями» и как они будут взаимодействовать.
Плейотропия: Один ген может отвечать и за рост волос, и за починку ДНК. Удалим «лишнее» — отвалится критическое.
Расстояния: Регуляторные элементы могут находиться в миллионах пар оснований от гена, которым они управляют.
Да, мы знаем об огромных проблемах и сложностях на этом пути. Даже анекдот на эту тему приготовили для вас. Однако это не делает задачу нерешаемой. На что эволюции потребовались миллиарды лет, разум может решить за годы или десятилетия.
Анекдот: Филин и мыши
Жили-были мыши. Все их обижали. Однажды пришли мыши к мудрому филину:
— Мудрый филин, помоги! Все нас едят. Скоро нас не останется. Что делать?
Филин сказал мне:
— Приходите через 3 дня. Вопрос сложный.
Пришли мыши через 3 дня к филину с богатыми дарами. Говорит филин:
— Я нашёл для вас решение. Станьте как ежи! Отрастите иголки и никто вас не тронет.
Побежали мыши радостно:
— Отрастим иголки! Станем как ежи!
Вдруг одна остановилась:
— А кто-нибудь знает: как отрастить иголки?
Никто. Побежали обратно к филину,
— Мудрец! А как нам отрастить иголки?
— Мыши! Откуда же я знаю — как? Я не тактик, я — стратег!
Кто-то может обвинить нас в излишней стратегичности. Но люди — не мыши. Человечество обладает мощным разумом и примерно знает как. Знает, что принципиально это возможно. И это очень нужно. И рано или поздно будет сделано. Надеемся, что из-за нашей статьи это произойдёт хоть чуточку раньше.
Зачем мы это написали?
Есть такая вещь как инертность мышления. Нам самим ещё некоторое время назад просто не могла придти идея пересборки хромосом, эндотермических эритроцитов или контрольных сумм в ДНК.
Так вот в природе очень мало непреложных барьеров. Число и состав хромосом может быть другим, человек может жить 1000 лет, рак можно победить. Нет никаких законов физики, запрещающих это.
Задача этих статей — пробить эти ментальные барьеры, снять эту инерцию, чтобы ускорить прогресс и самим успеть пожать его плоды.
Заключение
Эволюция создала «универсальный швейцарский нож», который наполовину заржавел, а наполовину состоит из ненужных лезвий. Речь про перетасованные по разным хромосомам гены. Мы же предлагаем перейти к модульной архитектуре генома.
Сгруппировав гены по назначению и исключив (или надёжно отключив) ненужные модули в специфичных тканях, мы получим:
Дополнительную защиту от рака: Нельзя запустить код, который удалён.
Долголетие: Снятие нагрузки с систем репарации неиспользуемой ДНК и репликации позволит клеткам функционировать гораздо дольше и эффективнее.
Пора переходить от наблюдения за эволюцией к осознанному проектированию. Генетическая инженерия будущего — это не только добавление новых функций, но, в первую очередь, умение эффективно избавляться от опасного и ненужного хлама.
Авторы идеи: Сергей Каменев, Юрий Новиков (к.м.н.).
© 2026 ООО «МТ ФИНАНС»
